Estudiante de periodismo de la Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro, Santoro se apuntó en la Oficina de Actores de Rede Globo pero no llegó a superar las pruebas para una miniserie llamada Sex Appeal. Pero no se desanimó y consiguió ser parte del elenco de Pátria Minha(1994). El primer papel importante en la televisión llegaría al año siguiente como Serginho, en Explode Coração, que trataba el romance de un chiquillo con una mujer madura, interpretada por Renée de Vielmond, que disparó los índices de audiencia de esta telenovela. Entre las miniseries, destacan Hilda Furacão (1998) y Hoje é dia de Maria (2005).
En 1999 puso la voz al ratoncito protagonista de Stuart Little, también en su secuela de 2002, en la versión brasileña de esta producción.
En 2001, con el papel de un joven internado a la fuerza en un manicomio por su propia familia, en el filme Bicho de Sete Cabeças, de Laís Bodanzky, consiguió los premios de mejor actor en los festivales de Festival de Brasília, Recife, Río de Janeiro y de varios países sudamericanos. En Abril Despedaçado, de Walter Salles (nominada para el Globo de Oro en 2002 como mejor filme extranjero), Santoro brilla como el sensible Tonho.
Valiente en la elección de los personajes que interpreta, en 2003 sorprendió en el papel de travesti encarcelado Lady Di, en Carandiru, un filme de Hector Babenco, sobre la mayor prisión de América Latina, la Casa de Detenção de São Paulo, conocida popularmente como Carandirú. Ese mismo año tuvo un pequeño papel en la película Love Actually.
Acompañó a Nicole Kidman en el millonario cortometraje publicitario de Chanel Nº5 de 2005, dirigido por Baz Luhrmann.
En 2006, Santoro se unió al reparto de la exitosa serie de televisión norteamericana Lost en su tercera temporada. Interpretaba a Paulo, uno de los supervivientes del vuelo 815 de Oceanic. El personaje aparece por primera vez en el episodio titulado "Further Instructions".
En 2007 interpreta a Jerjes I en la película 300 dirigida por Zack Snyder. Por este personaje fue nominado a los MTV Movie Awards, en la categoría de mejor villano, compitiendo con Meryl Streep y Jack Nicholson, quien resultó finalmente ganador.
En 1999 puso la voz al ratoncito protagonista de Stuart Little, también en su secuela de 2002, en la versión brasileña de esta producción.
En 2001, con el papel de un joven internado a la fuerza en un manicomio por su propia familia, en el filme Bicho de Sete Cabeças, de Laís Bodanzky, consiguió los premios de mejor actor en los festivales de Festival de Brasília, Recife, Río de Janeiro y de varios países sudamericanos. En Abril Despedaçado, de Walter Salles (nominada para el Globo de Oro en 2002 como mejor filme extranjero), Santoro brilla como el sensible Tonho.
Valiente en la elección de los personajes que interpreta, en 2003 sorprendió en el papel de travesti encarcelado Lady Di, en Carandiru, un filme de Hector Babenco, sobre la mayor prisión de América Latina, la Casa de Detenção de São Paulo, conocida popularmente como Carandirú. Ese mismo año tuvo un pequeño papel en la película Love Actually.
Acompañó a Nicole Kidman en el millonario cortometraje publicitario de Chanel Nº5 de 2005, dirigido por Baz Luhrmann.
En 2006, Santoro se unió al reparto de la exitosa serie de televisión norteamericana Lost en su tercera temporada. Interpretaba a Paulo, uno de los supervivientes del vuelo 815 de Oceanic. El personaje aparece por primera vez en el episodio titulado "Further Instructions".
En 2007 interpreta a Jerjes I en la película 300 dirigida por Zack Snyder. Por este personaje fue nominado a los MTV Movie Awards, en la categoría de mejor villano, compitiendo con Meryl Streep y Jack Nicholson, quien resultó finalmente ganador.
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